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伊朗新冠新發現:輔酶I耗竭與新冠肺炎癥狀發生和進展密切相關

發布時間:2020-04-16 13:55閱讀次數: 分享到:


Medicine & Pharmacology323日最近發布了一項研究,文章標題為“The molecular story of COVID-19; NAD+ depletion addresses all questions in this infection ”。該研究表明NAD+的水平可能與新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)中發病的嚴重性和發病率有關。

     研究者的說法:在COVID-19分子病理學途徑中,幾乎所有程序都導致或源自NAD+耗竭。由不受控制的PARP活性介導的NAD+耗竭間接導致sirtuin1(SIRT1)活性降低,大量消耗NAD會降低ATP水平,從而損害細胞的所有活動和完整性。

該論文詳細闡述了恩艾地(NAD+)作為新的治療靶點,對參與nCOV19發病機制或病毒招募的分子機制的作用,以下為相關內容:

01引言

   由2019年新型冠狀病毒(nCoV19)引起的新型病毒性肺炎是一種高度傳染性疾病,世衛組織已宣布持續爆發為全球公共衛生威脅。在21世紀嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV-2002)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV-2012)之后,nCOV19被稱為人類人群中第三種高度病原體冠狀病毒。在Coronaviridae家族中,nCOV19與大約40種被歸類為單鏈正義RNA病毒?;谛蛄蟹治鲅芯康摩鹿跔畈《揪垲愔械膎CoV19與SARS-CoV和MERS-CoV的相似性大于82%。冠狀病毒在過去幾十年中被稱為人類傳染劑,而主要被確定為鳥類和哺乳動物感染的來源。

    目前,冠狀病毒疾病19(COVID-19)的發病已在世界上100多個國家發現??紤]到COVID-19缺乏任何已登記的治療或預防戰略,迫切需要找到預防和控制病毒全球分布的替代解決方案。因此,本文將對參與nCOV19發病機制或病毒招募的分子機制進行精確的研究,并介紹可能的治療靶點和一些批準的藥物。

02發病機制

臨床表現:發熱,非生產性咳嗽,鼻塞,乏力為臨床特點,COVID-19感染不足一周約75%的患者顯示嚴重疾病。在癥狀性感染的第10至20天,肺炎發生,與血氧飽和度降低、血氣偏差和胸部X線急劇變化有關,是COVID-19的突出征象。淋巴細胞減少和炎癥標志物的升高,包括C反應蛋白和促炎細胞因子,被認為是診斷臨床實驗室表現。雖然Lu等人發現nCoV19在遺傳上與SARS-CoV-1和MERS-CoV相似,分別為79%和50%,但nCoV-19發病的確切機制尚不清楚。

參與nCoV19發病的四大通路。1腎素-血管緊張素(RAS)信號通路、2氧化應激和細胞死亡、3細胞因子風暴和4內皮功能障礙。



03 COVID-19NAD+

     NAD+和煙酸在描述的COVID-19的分子病理途徑中,幾乎所有的程序都導致或起源于NAD+耗竭。由不受控制的PARP活性介導的NAD+耗竭間接導致sirtuin1(SIRT1)活性降低。利用NAD+,SIRT1去乙?;说鞍?,調節包括腫瘤抑制因子、細胞因子和原癌基因在內的基因的表達,最終調節炎癥、細胞存活和凋亡機制。NAD和ATP是相互作用的先決條件,大量消耗NAD會降低ATP水平,從而損害細胞的所有活動和完整性。    在COVID-19患者中,色氨酸作為5-羥色胺和NAD合成的原料的資源-花費和在ARDS病程中,5-羥色胺減少,低醛固酮癥導致低鈉血癥和低血容量。疲勞和不同程度的情緒障礙是NAD、ATP和5-羥色胺減少的后果,這可以通過同時使用NAD、煙酸(維生素B3)和/或其前體色氨酸與PARP或PARG抑制劑來解決。

04  結論

作為一種臨床表現,ARDS發生在病毒感染期間,如nCoV19、感染性休克、中毒和化學制劑?;颊逜RDS預后較差,無具體治療方案。ARDS通常始于大量的氧化/亞硝基應激,隨后的DNA損傷激活PARP、內源性PARG和TRMP2活性,最終導致細胞凋亡、壞死和角化。nCOV19將NSP3表達為一種有效的外來PARG,并可能激活RAS,為氧化應激提供燃料。這種有害的循環消耗NAD,降低抗氧化能力,從而增強炎癥和細胞分裂素的釋放。

NAD被PARP大規模消耗,其耗竭抑制了SIRT1和CD38等其他保護蛋白的活性。表達NF-kB和細胞因子以及血液和免疫細胞缺陷分別是SIRT1和CD38抑制的后果。色氨酸是NAD和5-羥色胺合成的常見原料,NAD耗竭間接導致5-羥色胺的減少。由于5-羥色胺對醛固酮分泌很重要,并具有幾種積極的心血管效應,COVID-19患者由于5-羥色胺耗竭而出現低血容量和低血醛固酮增多癥,盡管RAS過度激活通常導致高血容量和高血壓。根據上述nCOV19分子病理學的視野,NAD+及前體治療或許可以作為一種全新且可行的新冠肺炎治療手段。

05 參考文獻

 The molecular story of COVID-19; NAD+ depletion addresses all questions in this infection. 


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